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Jul 03, 2023

Mediciones portátiles del flujo sanguíneo de alta velocidad habilitadas mediante espectroscopia de correlación difusa interferométrica de longitud de onda larga (LW

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 8803 (2023) Cite este artículo 706 Accesos 1 Citas Detalles de métricas La espectroscopía de correlación difusa (DCS) es una técnica óptica que se puede utilizar para

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 8803 (2023) Citar este artículo

706 Accesos

1 Citas

Detalles de métricas

La espectroscopia de correlación difusa (DCS) es una técnica óptica que se puede utilizar para caracterizar el flujo sanguíneo en el tejido. La medición de la hemodinámica cerebral ha surgido como un caso de uso prometedor para la DCS, aunque las implementaciones tradicionales de la DCS exhiben una relación señal-ruido (SNR) y una sensibilidad cerebral subóptimas para realizar mediciones sólidas del flujo sanguíneo cerebral en adultos. En este trabajo, presentamos DCS interferométrico de longitud de onda larga (LW-iDCS), que combina el uso de una longitud de onda de iluminación más larga (1064 nm), multi-moteado y detección interferométrica, para mejorar tanto la sensibilidad cerebral como la SNR. A través de una comparación directa con DCS de longitud de onda larga basado en detectores de fotón único de nanocables superconductores, demostramos una mejora aproximada de 5 veces en la SNR con respecto a un solo canal de LW-DCS en las señales de flujo sanguíneo medidas en sujetos humanos. Mostramos la equivalencia del flujo sanguíneo extraído entre LW-DCS y LW-iDCS, y demostramos la viabilidad de LW-iDCS medido a 100 Hz con una separación fuente-detector de 3,5 cm. Esta mejora en el rendimiento tiene el potencial de permitir una medición sólida de la hemodinámica cerebral y desbloquear nuevos casos de uso para la espectroscopia de correlación difusa.

La espectroscopia de correlación difusa (DCS) es una técnica óptica establecida que permite la medición no invasiva del flujo sanguíneo tisular1. Mediante la medición de la luz difusamente retrodispersada, DCS relaciona las fluctuaciones temporales de las señales recopiladas con el movimiento de las células sanguíneas a través de la vasculatura. La monitorización clínica del flujo sanguíneo a pie de cama2, especialmente la monitorización del flujo sanguíneo cerebral3, se ha disparado como un caso de uso para la DCS, habiéndose utilizado la DCS para estimar métricas de perfusión cerebral durante procedimientos quirúrgicos4,5,6,7,8, autorregulación cerebral9,10, cerebrovascular reactividad11, presión intracraneal12,13,14 y presión crítica de cierre15,16. Si bien se ha demostrado en poblaciones adultas una serie de estudios que incluyen la monitorización DCS, debido a las limitaciones en la sensibilidad cerebral y la relación señal-ruido17, la técnica DCS estándar es más adecuada para medir el flujo sanguíneo en recién nacidos y niños, donde el tejido extracerebral ( cuero cabelludo y cráneo) es significativamente más delgado que en los adultos18,19. Para mejorar el rendimiento de la DCS en poblaciones adultas, muchos grupos han desarrollado modificaciones en la DCS que proporcionan mejoras en la sensibilidad cerebral, la relación señal-ruido o ambas. Estos métodos incluyen detección interferométrica20,21,22,23,24,25, detección de moteado paralelizado26,27,28, modulación acústico-óptica29,30,31, métodos de resolución de longitud de trayectoria32,33,34,35,36,37, métodos de contraste de moteado38. ,39,40, y enfoques de longitud de onda larga41,42. Trabajos recientes en nuestro grupo han demostrado la utilidad del uso de DCS de longitud de onda larga aplicado a 1064 nm, aunque en la práctica para mediciones clínicas, los detectores comerciales actualmente disponibles no tienen un rendimiento de ruido razonable para mediciones sensibles al flujo profundo (InGaAs/InP single -diodos de avalancha de fotones (SPAD))43 o son demasiado voluminosos para ser aplicados clínicamente (detectores de fotón único de nanocables superconductores (SNSPD)). Para abordar esta brecha en la tecnología de detectores, hemos desarrollado DCS interferométrico de longitud de onda larga (LW-iDCS), que aprovecha todos los beneficios de trabajar a 1064 nm y evita los aspectos negativos de las tecnologías de detectores sensibles a la luz a 1064 nm utilizando interferometría. detección junto con un sensor de cámara de escaneo de líneas altamente paralelas (inspirado en el trabajo realizado en longitudes de onda más cortas por Zhou et al.21,44). En este trabajo, comparamos directamente el rendimiento de LW-DCS y LW-iDCS en un estudio piloto en seres humanos para verificar la equivalencia de la estimación del flujo sanguíneo mediante la nueva técnica LW-iDCS y comparar la calidad de las señales medidas.

La espectroscopia de correlación difusa estima el flujo en el tejido mediante el análisis de la función de autocorrelación de intensidad normalizada, \({g}_{2}\left(\tau \right)\). La autocorrelación de la señal detectada está conectada con la dinámica del tejido mediante la relación de Siegert45, expresada en la ecuación. (1),

donde \({g}_{1}\left(\tau \right)\) es el campo eléctrico normalizado, la función de autocorrelación temporal y β es el parámetro de coherencia46, que está relacionado con la longitud de coherencia de la fuente, la geometría de la medición, el número de modos detectados y el grado de contaminación lumínica ambiental. La relación de Siegert conecta las señales medidas con las fluctuaciones subyacentes del campo eléctrico debido a eventos de dispersión dinámica. La función de autocorrelación del campo eléctrico en la medición DCS se puede describir como una integral de funciones de correlación individuales específicas de la longitud de trayectoria a lo largo de la distribución de longitud de trayectoria detectada. Esta forma, dada en la Ec. (2)47, permite la conexión entre la función de autocorrelación de intensidad medida y la dinámica en el tejido.

donde P(s) es la distribución de longitudes de trayectoria, s, tomadas por los fotones en el tejido, k0 es el número de onda de la luz detectada en el vacío, n es el índice de refracción de la muestra, \(\langle \Delta {r }^{2}\left(\tau \right)\rangle\) es el desplazamiento medio cuadrático de las partículas dispersas, y l* es el camino libre medio reducido de los fotones en el tejido, que se describe como el inverso del coeficiente de dispersión reducido del tejido \(\left({l}^{*}=\frac{1}{{\mu }_{s}^{^{\prime}}}\right)\). Para mediciones DCS en tejido, se supone que el término de desplazamiento cuadrático medio refleja el movimiento difusivo48 \(\left(\langle \Delta {r}^{2}\left(\tau \right)\rangle =6\alpha {D} _{b}\tau =6B{F}_{i}\tau \right)\), donde el índice de flujo sanguíneo (BFi) describe el coeficiente de difusión efectivo, que refleja el coeficiente de difusión verdadero (Db) multiplicado por la probabilidad de eventos de dispersión que ocurren en dispersores en movimiento (α). Si bien esta descripción del flujo en los vasos como un proceso de difusión es un poco desconcertante, múltiples estudios teóricos y de simulación han examinado la idoneidad del modelo para describir las señales detectadas y han encontrado que el proceso de difusión es una buena descripción en condiciones de medición estándar de DCS48,49. 50,51, aunque se han propuesto algunas teorías contradictorias52. Al ajustar las curvas de correlación en este estudio, el modelo seleccionado para \({g}_{1}\left(\tau \right)\) es el que refleja una muestra semiinfinita medida en la geometría de reflectancia, dada en la ecuación. (3),

donde \(K\left(\tau \right)=\sqrt{3{\mu }_{a}{\mu }_{s}^{\mathrm{^{\prime}}}+6{k} _{0}^{2}{n}^{2}{\mu }_{s}^{\mathrm{^{\prime}}2}B{F}_{i}\tau }\), μa es el coeficiente de absorción óptica, \({r}_{1}=\sqrt{{\rho }^{2}+{{l}^{*}}^{2}}\), ρ es la distancia entre la fuente y el detector, \({r}_{b}=\sqrt{{\rho }^{2}+{\left({l}^{*}+2{z}_{b}\right )}^{2}}\), \({z}_{b}=\frac{2}{3{\mu }_{s}^{\mathrm{^{\prime}}}}\frac {\left(1+{R}_{eff}\right)}{\left(1-{R}_{eff}\right)}\), y \({R}_{eff}\left( n\right)=-1.440{n}^{-2}+0.71{n}^{-1}+0.668+0.0636n\).

Para mejorar la relación señal-ruido de las estimaciones del flujo sanguíneo realizadas por DCS, nuestro grupo y otros han implementado un sistema DCS que utiliza detección interferométrica20,21,22,23,24. Estos enfoques son atractivos porque permiten una mejora intrínseca de la relación señal-ruido de las señales de flujo sanguíneo derivadas de DCS53 y también permiten el uso de detectores menos sensibles y más ruidosos. En este estudio, utilizamos un interferómetro Mach-Zehnder, que combina la luz difusamente dispersa de la muestra con una señal de referencia dividida del láser. Esto da como resultado una forma de \({g}_{2}\left(\tau \right)\) que es diferente del homodino \({g}_{2}\left(\tau \right)\) , y viene dado en la ecuación. (4),

donde \(\langle {I}_{S}\rangle\) es la intensidad de luz promedio recopilada de la muestra, \(\langle {I}_{R}\rangle\) es la intensidad de luz promedio del brazo de referencia del interferómetro, y \(\langle {I}_{T}\rangle\) es la intensidad de luz total promedio que incide sobre el detector.

En la Fig. 1 se ofrece una representación gráfica de la instrumentación óptica. Para realizar comparaciones directas y colocadas entre LW-DCS homodino y LW-iDCS heterodino, se construyó una sonda de fibra óptica personalizada, similar a la sonda reportada anteriormente42, para entregar luz desde el láser y devuelve la luz a los detectores. La sonda de fibra óptica contenía dos fibras fuente adyacentes (> 3,5 mm de distancia de centro a centro), 1 fibra monomodo para DCS de separación corta (5 mm) y varias fibras de detección colocalizadas de separación larga: 4 fibras monomodo ( LW-DCS) y 7 fibras de detección multimodo (LW-iDCS). Una fuente láser de fibra (MFD 6,6 µm) de alta coherencia (lc > 10 km) que emite ~ 125 mW a 1064 nm (RFLM-125-0-1064, NP Photonics) se empalmó por fusión (S185HS Fusion Splicer, Fitel) a 90 :10, acoplador de fibra fusionada que mantiene la polarización (MFD 6,6 µm, PN1064R2A1, Thorlabs). El brazo del 10% del acoplador se utilizó como entrada para un amplificador de fibra (MAKO-AMP1064, Cybel) y se conectó mediante un conector FC/APC. La fibra de salida del amplificador (MFD 10 µm) se empalmó por fusión a la entrada de un acoplador de fibra fusionada multimodo 50:50, 105 µm (TW1064R5A1B, Thorlabs). Las dos salidas del acoplador de fibra se empalmaron a dos fibras fuente multimodo de 105 µm conectadas a la sonda. La luz se amplificó para permitir dos puntos limitados de MPE54 (1 W/cm2 a 1064 nm, diámetro de punto de 3,6 mm, 102 mW cada punto) para aumentar la relación señal-ruido alcanzable. El brazo de salida del 90% del acoplador de mantenimiento de polarización se conectó a la entrada del brazo de referencia del interferómetro LW-iDCS. La empalmadora por fusión confirmó que todas las conexiones empalmadas tenían pérdidas inferiores a 0,03 dB.

Instrumentación óptica utilizada en este trabajo. Se conectó un láser de coherencia larga de 1064 nm a un acoplador de fibra fusionada al 90%/10% para dividir la luz en un brazo de referencia para el interferómetro (90%) y la fuente semilla para el amplificador de fibra (10%). La fuente de luz amplificada se dividió mediante un acoplador de fibra fusionada 50 %/50 % para suministrar dos fuentes limitadas de MPE. Se colocaron fibras monomodo a 5 mm (1) y 35 mm (4) para llevar la luz al detector SPAD y a los SNSPD, respectivamente. Los eventos de detección de fotón único se marcaron con una resolución de 6,67 ns y se transfirieron a la computadora a través de USB 3.0. También se colocaron fibras multimodo a 35 mm (7), lo que llevó luz al brazo de muestra del interferómetro. La luz de los brazos de referencia y de muestra se moldeó para que coincidiera con el tamaño de la matriz de cámaras de escaneo lineal (12,5 µm × 25,6 mm), y las señales de intensidad de la cámara se digitalizaron a 300 kHz.

Para las mediciones homodinas de LW-DCS, se utilizó un sistema de detección LW-DCS personalizado basado en detectores de fotón único [un SPAD de silicio (SPCM-NIR-14, Excelitas) y cuatro SNSPD sintonizados a 1064 nm (Opus One, Quantum Opus)] y Se utilizó una placa correladora de software personalizada basada en FPGA con una resolución de temporización de 6,67 ns55. Se utilizaron fibras detectoras monomodo para llevar la luz retrodispersada desde la sonda óptica a los detectores. El SPAD de silicio se usó para detectar la luz recolectada con una separación entre la fuente y el detector de 5 mm (es decir, una separación corta), y los cuatro SNSPD se usaron para detectar la luz recolectada con una separación entre la fuente y el detector de 35 mm (es decir, una separación larga). Para la señal de separación corta, las funciones de autocorrelación se calcularon a una velocidad de 10 Hz debido a los limitados recuentos de fotones disponibles. Para señales de separación larga, las funciones de autocorrelación para cada canal se calcularon a una velocidad de 100 Hz y posteriormente se promediaron.

Para las mediciones heterodinas de LW-iDCS, se construyó un interferómetro Mach Zehnder de espacio libre para proyectar la luz de las fibras ópticas de muestra y de referencia en una cámara de escaneo lineal rápida de InGaAs (Manx 2048 SQ CXP 390, Xenics). El brazo del 90% del acoplador de mantenimiento de polarización se conectó a un atenuador óptico variable (VOA1064-APC, Thorlabs), que se conectó a un colimador de fibra (F220APC-1064, Thorlabs) colocado en una montura cinemática que proporcionaba traducción XY (CXY1A, Thorlabs). ) así como inclinación e inclinación (KAD11F, Thorlabs). Se utilizó una lente Powell (LGL130, Thorlabs) para homogeneizar la intensidad del brazo de referencia a lo largo de la dimensión de la matriz de píxeles de la cámara de escaneo lineal. La salida divergente de la lente Powell fue colimada por una lente cilíndrica (LJ1765L1-C, Thorlabs). Para el brazo de muestra, las siete fibras multimodo de 200 µm en la sonda óptica colocadas con una separación entre fuente y detector de 35 mm se alinearon linealmente y se agruparon en un conector SMA (FG200LEA, BFL200LS02, Thorlabs) y se colimaron usando un colimador de fibra. (F220SMA-1064, Thorlabs). Para corregir la divergencia angular restante en el brazo de muestra, se utilizó una lente esférica (LA1131-B-ML, Thorlabs). Tanto el haz de muestra como el de referencia se enviaron a un divisor de haz no polarizado 50:50 (CCM1-BS014, Thorlabs) y la salida combinada se enfocó en la matriz lineal de la cámara utilizando una lente cilíndrica (LJ1328L2-B, Thorlabs). La relación entre la intensidad del brazo de muestra y la intensidad del brazo de referencia durante las mediciones se estimó en 1 a 5 × 107. Esto se estimó escalando la potencia promedio estimada por modo de fibra a 3,5 cm a 1064 nm (~ 1,2 × 10-12 mW por fibra fuente (~ 6 kcps)42) por el número de modos contenidos en las 7 fibras detectoras (~ 59.000) y dividiendo por la potencia total del brazo de referencia utilizada (~ 6 mW). El interferómetro se construyó sobre una placa óptica (MBH1224, Thorlabs) con pies aislantes de vibraciones (AV4, Thorlabs) y se colocó en un carro rodante (61 × 46 × 122 cm3) para su movilidad. Las señales recopiladas se digitalizaron a una velocidad de línea de 300 kHz. Los datos sin procesar se capturaron mediante un capturador de fotogramas (Coaxlink Quad G3, Euresys) y se guardaron directamente en el disco a una velocidad de 1,2 GB/s y se procesaron posteriormente para estimar el BFi. Se completaron varios pasos de procesamiento de señales para maximizar la SNR de medición y eliminar las distorsiones inducidas por la cámara antes de convertir los datos de intensidad de píxeles grabados en funciones de autocorrelación. Estos pasos incluyeron el procesamiento para abordar las distorsiones inducidas por el hardware causadas por el modo de integración durante la lectura, la eliminación cuadrática de las señales durante el intervalo de análisis, el promedio de las señales de píxeles adyacentes y la eliminación de señales de ruido comunes en toda la cámara. Estos pasos se detallan tanto gráficamente como en texto en el suplemento. Las funciones de correlación del instrumento LW-iDCS se calcularon a una frecuencia de 100 Hz. Para el tejido multicapa, en el proceso de evaluación del rendimiento simulado de las diferentes implementaciones de DCS, se descubrió que si se utiliza el modelo semiinfinito para ajustar los datos y si se utiliza el mismo porcentaje de desintegración para el ajuste (es decir, función de correlación decae al 5% del valor de la meseta), la sensibilidad de la medición a la señal cerebral difiere entre DCS, basándose en el ajuste de una función que es proporcional a \({\left|{g}_{1}\left( \tau \right)\right|}^{2}\), e iDCS, basado en el ajuste de una función que es proporcional a \(\left|{g}_{1}\left(\tau \right)\right |\). Para abordar esto, las funciones de correlación LW-iDCS, proporcionales a \({g}_{1}\left(\tau \right)\), se ajustan con un enfoque de ajuste ponderado para igualar la sensibilidad cerebral de la medición LW-DCS. , que reflejan una función de correlación basada en \({\left|{g}_{1}\left(\tau \right)\right|}^{2}\). El enfoque de ponderación aplicado se optimizó utilizando una simulación Monte Carlo de transporte de luz y transferencia de impulso en una geometría de losa de múltiples capas, detallada en la Tabla S1, que pretende representar la geometría tisular típica de una medición realizada sobre la frente.

Para este estudio inscribimos a cinco sujetos sanos (3 mujeres, 2 hombres, de 38 ± 19 años, incluidos participantes de ascendencia del Medio Oriente (1), Europa (2), Sudeste Asiático (1) y Asia Oriental (1), 2 con pigmentación de la piel oscura) para comparar y validar el rendimiento del sistema LW-iDCS frente al sistema DCS estándar de 1064 nm en varias manipulaciones fisiológicas. Este estudio fue revisado y aprobado por la Junta de Revisión Institucional de Mass General Brigham (#2019P003074). Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito antes de las mediciones. Todos los métodos se realizaron de acuerdo con las directrices y regulaciones pertinentes. El protocolo de medición incluyó tres tareas: contener la respiración, hiperventilación y modulación de la presión del torniquete.

Debido a la falta de cobertura de la cabeza en este estudio, se seleccionaron manipulaciones fisiológicas sistémicas para inducir cambios grandes y repetibles en el flujo sanguíneo medido. Se realizaron contención de la respiración e hiperventilación para perturbar la frecuencia cardíaca56, la presión arterial57,58 y el estado vasoactivo59,60 para provocar cambios en el flujo sanguíneo tanto del cuero cabelludo como del cerebro. La técnica de modulación de la presión del torniquete se utiliza para reducir selectivamente el flujo sanguíneo en el cuero cabelludo para aumentar la especificidad de la señal del flujo sanguíneo al flujo sanguíneo cerebral61. Al comparar la reducción del flujo sanguíneo en el canal de separación corto y el canal de separación largo, este método también permite evaluar la sensibilidad del canal largo a la señal cerebral. A continuación, en la Tabla 1, se puede ver una lista de los tiempos de actividad y los intervalos de recuperación. Además de la instrumentación óptica LW-DCS, se realizó una monitorización fisiológica sistémica que incluyó electrocardiografía (ECG), oximetría de pulso (SpO2), continua, monitorización no invasiva de la presión arterial (Nova, Finapres) y monitorización respiratoria. Estas señales fueron digitalizadas a 1 kHz mediante un ADC Powerlab (ADInstruments). La recopilación de datos se sincronizó entre los dispositivos de medición mediante una caja de activación externa que se conectó a un canal de entrada analógica auxiliar del correlador FPGA LW-DCS y un canal en el ADC Powerlab. La sincronización aproximada del instrumento LW-iDCS se logró proporcionando un disparador a los otros instrumentos cuando se inició la adquisición del LW-iDCS. El ajuste fino de la sincronización se logró determinando el desplazamiento de tiempo entre el LW-DCS y el LW-iDCS alrededor del disparador, lo que maximizó la correlación cruzada entre las señales BFi.

Para comparar los cambios en el flujo sanguíneo durante las manipulaciones fisiológicas, primero eliminamos la pulsación cardíaca de las señales del flujo sanguíneo. Para eliminar la influencia de la pulsatilidad cardíaca, utilizando los intervalos RR previamente identificados del ECG, se calcularon los valores promediados del índice de flujo sanguíneo latido a latido62. Luego, los datos se volvieron a muestrear a la frecuencia de muestreo original (es decir, 100 Hz para señales de separación largas, 10 Hz para señales de separación cortas) y se identificaron y separaron los períodos de manipulación fisiológica. Para comparar entre ensayos y entre sujetos, los valores de BFi de los ensayos individuales se escalaron a un índice de flujo sanguíneo relativo (rBFi) dividiendo por el BFi promedio en los 20 s anteriores a la actividad. Luego se promediaron los ensayos individuales para cada paradigma experimental entre los sujetos.

Investigar la diferencia en BFi medido entre funciones de correlación proporcionales a \(\left|{g}_{1}\left(\tau \right)\right|\) y \({\left|{g}_{1) }\left(\tau \right)\right|}^{2}\), se simulan una condición inicial y activada (+50 % de BFi cerebral)63. La diferencia observada en el BFi inicial y la sensibilidad a los cambios en el flujo sanguíneo cerebral entre las simulaciones iDCS y DCS de la geometría de tres capas se puede ver en las figuras 2A y B. Un método considerado para hacer que las dos mediciones fueran equivalentes fue elevar al cuadrado el iDCS recolectado. función de correlación para tener una señal proporcional a \({\left|{g}_{1}\left(\tau \right)\right|}^{2}\). Mientras que en funciones de correlación sin ruido, este sería el método preferido, con funciones de correlación ruidosas, tomar el cuadrado de las curvas podría dar como resultado distorsiones en las propiedades de ruido de las curvas, lo que podría afectar aún más el ajuste. El enfoque alternativo que se adoptó fue aumentar la ponderación otorgada a la parte anterior de la función de correlación utilizando un esquema de ponderación basado en datos. La función objetivo optimizada se da en la ecuación. (5), donde los coeficientes de ponderación se toman de la función de correlación promedio general de toda la medición.

donde \({\langle \rangle }_{T}\) es el promedio durante el intervalo de medición y x es un factor que se optimizó para alcanzar un BFi equivalente a partir de las simulaciones. Se investigó una variedad de factores, x, utilizando los datos simulados de la comparación del rendimiento de DCS e iDCS. Según la geometría del tejido simulada, se encontró que el valor óptimo era 2,5, y este valor se fijó y utilizó para ajustar los datos del manuscrito. El flujo sanguíneo basal corregido y los cambios resueltos se pueden observar en las figuras 2A y B.

Comparación del ajuste de BFi a partir de mediciones DCS multicapa simuladas. (A) Se puede ver el ajuste de BFi a partir de las simulaciones de referencia con diferentes funciones de ajuste. La discrepancia entre los ajustes de \({g}_{1}\left(\tau \right)\) y \({g}_{1}{\left(\tau \right)}^{2}\ ) se observarían como discrepancias entre los ajustes de iDCS y DCS, respectivamente. (B) Se muestra el cambio en el BFi medido en respuesta a un aumento del 50% en el BFi del cerebro. Sin la adaptación ponderada, la medición iDCS resuelve ~ 50% de los cambios que realiza DCS, reduciendo la sensibilidad a la señal cerebral. Con el ajuste ponderado, el ajuste basado en \({g}_{1}\left(\tau \right)\) se considera equivalente al ajuste basado en \({g}_{1}{\left( \tau \right)}^{2}\).

Para evaluar la equivalencia de las mediciones tomadas por el instrumento LW-iDCS, se comparan los rastros de flujo sanguíneo entre los instrumentos LW-DCS y LW-iDCS. Para evaluar tanto el rendimiento del ruido como la equivalencia del BFi medido para la señal pulsátil, se realizó un promedio cardíaco controlado utilizando datos de los períodos de referencia en los que se puede suponer que la variabilidad en la forma de la pulsación cardíaca y la modificación en la frecuencia cardíaca son mínimas. . Los intervalos RR se identificaron en los trazos del ECG alineados en el tiempo, y los valores de BFi de LW-DCS y LW-iDCS se promediaron en sincronización con el ciclo cardíaco, como se hizo anteriormente15. En la Fig. 3A, el trazo de flujo sanguíneo alineado en el tiempo medido por cada instrumento se muestra para tres ciclos cardíacos (n = 20 trazos promediados de tres ciclos) en un sujeto de ejemplo y también se muestra la desviación estándar de las estimaciones del flujo sanguíneo. La equivalencia del índice de flujo sanguíneo medido también se confirma en todas las condiciones y sujetos experimentales. Se calcularon los valores promedio de BFi para cada pulso cardíaco identificado en todos los trazados de tiempo de BFi de los sujetos en todas las tareas, y los valores de BFi de cada instrumento se representan entre sí en la Fig. 3C, lo que muestra una excelente concordancia en el rango de BFi medido. En la figura 3D, un gráfico de Bland-Altman que compara la concordancia del BFi medido entre los dos instrumentos muestra un sesgo (4,27 × 10-10 cm2/s) para que el instrumento LW-iDCS mida un flujo sanguíneo más rápido con una desviación estándar. de la diferencia igual a 8,39 × 10−10 cm2/s. El sesgo y la dispersión de la diferencia son relativamente pequeños en comparación con el rango de valores medidos típicamente con DCS (Fig. 3C), y este resultado indica una buena concordancia entre los dos instrumentos. Para evaluar el rendimiento del ruido entre sujetos, se calcula para cada instrumento el coeficiente de variación del BFi pulsátil medido en cada punto del ciclo cardíaco. Estos valores se comparan como gráficos de violín en la Fig. 3B y muestran una reducción promedio en el coeficiente de variación dado por LW-iDCS de ~ 2,25 ×. Esto coincide bastante bien con la mejora estimada en la relación contraste-ruido (CNR) estimada a partir de la simulación Monte Carlo, que se muestra en el suplemento.

Comparación de las características de las trazas de tiempo BFi medidas a 100 Hz desde los instrumentos LW-iDCS y LW-DCS. (A) Se muestra un ejemplo de una señal cardíaca pulsátil de un solo sujeto para ambos instrumentos, lo que demuestra la equivalencia en el índice de flujo sanguíneo medido, así como el ruido reducido del trazo del flujo sanguíneo medido por el instrumento LW-iDCS. (B) Se calculó el coeficiente de variación \(\left({\sigma }_{B{F}_{i}}/{\mu }_{B{F}_{i}}\right)\) para cada punto del ciclo cardíaco, y los resultados de cada sujeto para cada modalidad de medición se muestran en gráficos de violín. En promedio, la reducción en el coeficiente de variación proporcionada por el instrumento LW-iDCS es ~ 2,25 veces en comparación con el instrumento LW-DCS de 4 canales. La equivalencia de los valores de BFi medidos más allá de las señales pulsátiles entre los dos instrumentos también se muestra entre sujetos y tareas que utilizan señales de BFi cardíacas filtradas. (C) Los valores BFi medidos se comparan entre sí y se agrupan muy bien alrededor de la línea de unidad. (D) El gráfico de Bland-Altman muestra una distribución estrecha de las diferencias en el BFi medido, caracterizada por una diferencia media de 4,27 × 10-10 cm2/s y una desviación estándar de 8,39 × 10-10 cm2/s, lo que demuestra una buena concordancia entre las dos mediciones del flujo sanguíneo.

En respuesta a una retención de la respiración al final de la espiración, las respuestas fisiológicas típicas incluyen un aumento de la presión arterial57,58 y un estado hipercápnico64,65. En la Fig. 4, mostramos la respuesta promedio del sujeto a una prueba de retención de la respiración de 30 s. Se observa que la presión arterial media (PAM) aumenta un 25% ± 9% al final de la retención de la respiración, mientras que la frecuencia cardíaca permanece relativamente constante. Los aumentos de BFi medidos en la separación larga coinciden bien entre LW-DCS y LW-iDCS (32% ± 17% al final de la retención de la respiración) y se ven distintos del aumento medido en la separación corta (51% ± 17% al final aguanta la respiración). Los aumentos observados en el flujo sanguíneo son consistentes con la expectativa dado un aumento en la presión arterial y el estado hipercápnico leve.

El sujeto promedió las respuestas a la contención de la respiración. (A) Comparación de las respuestas del flujo sanguíneo medidas a la retención de la respiración de 30 s. Se considera que el cambio relativo en el flujo en las mediciones de separación larga es ligeramente menor que el cambio observado en la separación corta, que se había observado previamente42. (B) Comparación de los cambios relativos en la presión arterial y la frecuencia cardíaca, respectivamente, en respuesta a la retención de la respiración durante 30 s. Se observó un aumento progresivo de la presión arterial durante el período de retención de la respiración, mientras que la frecuencia cardíaca permanece relativamente constante.

Para la tarea de hiperventilación, los sujetos realizaron un minuto de respiración a ritmo de setenta respiraciones por minuto. Se espera que la hipocapnia esperada debido a la respiración excesiva cause vasoconstricción y una disminución en el flujo sanguíneo. Debido a que el metabolismo del tejido cerebral y del cuero cabelludo se mantiene durante este período, la reducción del flujo sanguíneo da como resultado una disminución en la saturación de hemoglobina (SO2) del tejido, lo que induce una reacción vasoactiva para devolver el flujo sanguíneo al nivel inicial59. Esta respuesta bifásica se observó tanto en las mediciones del canal largo como en el corto, como se ve en la Fig. 5A. La respuesta fisiológica sistémica observada al episodio de hiperventilación fue un aumento significativo en la frecuencia cardíaca (38% ± 15%) y una disminución significativa en la presión arterial media (−18% ± 10%), como se ve en la Fig. 5B. La latencia del retorno al valor inicial de estos parámetros fisiológicos fue mayor en comparación con la latencia del retorno al valor inicial del flujo sanguíneo medido. Se observó que las respuestas de la señal del flujo sanguíneo de separación prolongada a la hiperventilación eran consistentes y, además, coinciden bien con las respuestas observadas en las mediciones del flujo sanguíneo de separación prolongada informadas previamente en nuestro grupo42.

Respuesta promediada del sujeto a la maniobra de hiperventilación. (A) Respuesta hemodinámica medida a 60 s de hiperventilación. Al igual que en la tarea de contener la respiración, la medición de separación corta muestra una respuesta más exagerada a la manipulación fisiológica, mostrando una disminución del 30% en el BFi después del inicio de la hiperventilación. Las respuestas de separación prolongada coincidentes muestran un menor grado de reducción del BFi y se puede observar que todo el flujo sanguíneo regresa a la línea base antes del final de la prueba de hiperventilación. (B) Para esta maniobra, la frecuencia cardíaca aumentó significativamente después del inicio de la prueba, mientras que se observó que la presión arterial se redujo.

El ajuste del torniquete provoca una reducción selectiva del flujo sanguíneo en el cuero cabelludo, sin modificar el flujo sanguíneo cerebral61. Al comparar la respuesta diferencial entre un canal de separación corto, sensible casi exclusivamente al flujo sanguíneo en el cuero cabelludo, y un canal de separación largo, que muestra sensibilidad tanto al cuero cabelludo como a la hemodinámica cerebral, se pueden estimar la sensibilidad del canal de separación largo a cada compartimento. estimado. Los rastros de flujo sanguíneo promediados del grupo de las pruebas de modulación de presión se pueden ver en la Fig. 6A. En este grupo de sujetos, la reducción media del BFi medida fue del 85,3% y del 39,2% para los canales cortos y largos, respectivamente. Este par de mediciones corresponde a un largo canal de separación con una sensibilidad del 46% a la señal del flujo sanguíneo superficial, lo que implica una sensibilidad cerebral superior al 50%, según un reciente estudio de simulación66. Como se esperaba para esta maniobra, la fisiología sistémica no respondió al cambio en la presión del torniquete, como se ve en la Fig. 6B.

El sujeto promedió la respuesta a la maniobra de modulación de presión. (A) Respuesta hemodinámica medida a 30 s de ajuste del torniquete. Utilizando la relación de disminución relativa entre el canal largo (39,2%) y el canal corto (85,3%), se puede estimar que la sensibilidad del canal largo al flujo sanguíneo del cuero cabelludo es del 46%. Para mediciones DCS con separación larga, se ha demostrado que la sensibilidad cerebral es inversamente proporcional a la sensibilidad del cuero cabelludo66, y podemos estimar que la medición con separación de 35 mm tiene una sensibilidad cerebral > 50%. (B) Para esta maniobra, como se esperaba, la fisiología sistémica no se vio afectada significativamente por el ajuste del torniquete en la frente.

En este trabajo hemos demostrado el desarrollo de la espectroscopia de correlación difusa interferométrica de longitud de onda larga. Utilizando una sonda de fibra óptica con fibras de detección colocadas, pudimos comparar directamente el flujo sanguíneo medido y la relación señal-ruido entre los instrumentos LW-DCS y LW-iDCS. Tanto para la detección de fotón único como para la detección interferométrica, la disponibilidad de amplificadores de fibra óptica rentables y de alta potencia, un beneficio de ingeniería de realizar mediciones a 1064 nm, permite una mayor SNR más allá de los beneficios intrínsecos del uso de luz a 1064 nm. Al sacrificar la resolución espacial, se podrían utilizar múltiples fuentes espaciadas > 3,5 mm, lo que permitiría una SNR aún mayor para mediciones de flujo sanguíneo pulsátil de alta calidad. La SNR de la medición LW-iDCS observada en las mediciones pulsátiles de alta velocidad fue 4,5 veces la SNR de la medición SNSPD LW-DCS al realizar comparaciones de un solo canal, lo que representa una mejora que permite la calidad del flujo sanguíneo medido. En el contexto de los sistemas DCS utilizados actualmente para la investigación traslacional, esta mejora es especialmente significativa teniendo en cuenta que incluso el SNSPD LW-DCS de iluminación única tiene una ganancia SNR de 16 veces respecto al DCS42 convencional, y que las mediciones a 3,5 cm no son factibles con los sistemas DCS convencionales. DCS NIR. El uso de una cámara sensible a la luz a 1064 nm aprovecha tanto el mayor número de fotones por modo en comparación con las longitudes de onda NIR tradicionales como la disminución más lenta de la función de autocorrelación. Para las mediciones del flujo sanguíneo cerebral realizadas en separaciones largas entre la fuente y el detector, la caída de la autocorrelación para la DCS NIR tradicional puede ocurrir en 1 a 10 s de microsegundos, y una parte significativa de la caída podría pasarse por alto si no se toman muestras con la suficiente rapidez. El uso de detección heterodina, midiendo la descomposición más lenta \({g}_{1}\left(\tau \right)\) en lugar de \({g}_{2}\left(\tau \right) \), y 1064 nm relaja la velocidad de muestreo necesaria para muestrear eficazmente la función de correlación. La separación más larga entre la fuente y el detector que se puede lograr con estos sistemas DCS avanzados permite mediciones con sensibilidad reducida en las capas superiores del tejido en relación con la sensibilidad de los sistemas DCS actualmente aplicados en el rango de longitud de onda NIR tradicional (explorado en el suplemento). La disminución de la sensibilidad a las señales extracerebrales es muy beneficiosa para las mediciones de DCS, especialmente en aplicaciones clínicas donde es más probable que se produzcan fluctuaciones fisiológicas sistémicas y el momento de los cambios hemodinámicos cerebrales relevantes no está tan bien definido. También vemos una buena concordancia con el rendimiento del ruido estimado proporcionado por la simulación de Monte Carlo (Figura S3). Además, el coste del sistema se reduce considerablemente en comparación con el LW-DCS basado en SNSPD. Para esta implementación del sistema LW-iDCS, el detector utilizado es ~ 7 veces menos costoso (~ $ 25 mil en total, cámara + capturador de fotogramas: ~ $ 20 mil, lentes variados, optomecánica y fibras: ~ $ 5 mil) en comparación. a los SNSPD (~ 180 000 dólares en total, criostato: ~ 100 000 dólares, detectores de nanocables individuales: ~ 20 000 dólares cada uno). El sistema basado en carro LW-iDCS también es más móvil que el sistema LW-DCS basado en SNSPD. Estas mejoras en el costo, la relación señal-ruido y la movilidad son prometedoras para la usabilidad clínica de las mediciones del FSC con LW-iDCS en adultos. Sin embargo, el enfoque de procesamiento de señales utilizado para extraer la función de correlación del flujo de datos sin procesar apunta a posibles obstáculos en el desarrollo de instrumentos iDCS que utilizan fibra multimodo e interferómetros de espacio libre. El movimiento de las fibras y las vibraciones en el entorno tienen el potencial de corromper las señales del iDCS; sin embargo, estos desafíos son manejables y el uso del proceso de análisis de datos personalizado, descrito en la información complementaria, logró eliminar los artefactos de los datos. El uso de un enfoque de ajuste ponderado permitió ajustar índices de flujo sanguíneo equivalentes a partir de las funciones de correlación LW-DCS y LW-iDCS, como lo demuestran los resultados mostrados en las figuras 3C y D. Si bien los resultados presentados coincidieron bien, la investigación de la generalización del factor de ponderación seleccionado en este estudio está justificada dada la influencia que se sabe que tienen el espesor de las capas de tejido, las propiedades ópticas y las proporciones del flujo sanguíneo del cuero cabelludo y del cerebro en el ajuste de las funciones de autocorrelación67,68. Otro desafío que plantea la implementación de la detección masiva de manchas múltiples en paralelo es la velocidad de datos sin procesar de los instrumentos. Publicaciones recientes sobre detección masivamente paralelizada han citado velocidades de datos sin procesar entre 0,24 GB/s (0,864 TB/h) y 9,0 GB/s (32,4 TB/h)22,25,26,27,28,44,69. Para las mediciones clínicas del flujo sanguíneo, estas velocidades de datos podrían generar archivos de datos insosteniblemente grandes, aunque se ha explorado el procesamiento en tiempo real utilizando GPU o FPGA como una solución para abordar este desafío28,69. El aumento de la SNR proporcionado por el instrumento LW-iDCS presentado aquí permitió una alta sensibilidad a la señal del flujo sanguíneo cerebral, así como una alta tasa de cálculo de BFi. Estos factores permitirán en gran medida la traducción clínica de DCS como un monitor de flujo sanguíneo cerebral no invasivo.

Los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles a través de los autores correspondientes previa solicitud razonable.

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La financiación fue proporcionada por el Instituto Nacional de Imágenes Biomédicas y Bioingeniería (Subvenciones Nos. T32EB001680, R01EB033202, U01EB028660, R21EB028626 (NIBIB), F31NS118753 (NINDS)).

Centro Athinoula A. Martinos de Imágenes Biomédicas, Hospital General de Massachusetts, Facultad de Medicina de Harvard, Charlestown, MA, EE. UU.

Mitchell B. Robinson, Marco Renna, Nisan Ozana, Alyssa N. Martin, Nikola Otic, Stefan A. Carp y Maria Angela Franceschini

Universidad Bar-Ilan, distrito de Tel Aviv, Ramat Gan, Israel

Nisan Ozana

Departamento de Ingeniería Biomédica, Universidad de Boston, Boston, MA, EE. UU.

Nikola Otic

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MBR, SAC y MAF conceptualizaron el estudio, MBR, MR, NNO y MAF planificaron los experimentos, MBR, MR, ANM y NO llevaron a cabo los experimentos, MBR analizó los datos, todos los autores interpretaron y discutieron los datos, MBR, MR, SAC y MAF prepararon el manuscrito y todos los autores lo revisaron.

Correspondencia a Mitchell B. Robinson.

MAF tenía un interés financiero en 149 Medical, Inc., una empresa que desarrolla tecnología DCS para evaluar y monitorear el flujo sanguíneo cerebral en recién nacidos. Los intereses de MAF son gestionados por Mass General Hospital y Mass General Brigham de acuerdo con sus políticas de conflicto de intereses. MBR, MR, NNO, ANM, NO y SAC no tienen nada que reportar.

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Robinson, MB, Renna, M., Ozana, N. et al. Mediciones portátiles del flujo sanguíneo de alta velocidad habilitadas mediante espectroscopia de correlación difusa interferométrica de longitud de onda larga (LW-iDCS). Representante científico 13, 8803 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-36074-8

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Recibido: 26 de febrero de 2023

Aceptado: 29 de mayo de 2023

Publicado: 31 de mayo de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-36074-8

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